NOWY JORK - (BUSINESS WIRE) - Pfizer Inc. (NYSE: PFE) przedstawi wstępne dane kliniczne fazy 1b dotyczące PF-06939926, badanej terapii genowej mającej na celu potencjalne leczenie dystrofii mięśniowej Duchenne'a (DMD) w 25. rocznym dystansie mięśniowym projektu rodziców ( PPMD) Konferencja Connect w Orlando, Floryda. Są to wstępne dane pochodzące od niewielkiej liczby uczestników trwającego badania.
Podstawowym punktem końcowym trwającego badania fazy 1b jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji tej badanej terapii genowej. Drugorzędowe punkty końcowe badania klinicznego obejmują pomiar ekspresji dystrybucji mini-dystrofiny w włóknach mięśniowych za pomocą immunofluorescencji i stężenia za pomocą spektrometrii masowej chromatografii cieczowej (LCMS). Pfizer zamierza zarejestrować około 12 chłopców z DMD, którzy są ambulatoryjnie i w wieku od 5 do 12 lat. Do tej pory 6 uczestników badania w wieku od 6 do 12 lat otrzymało jednorazową dożylną dawkę PF-06939926 przy genomach wektora 1E14 / kilogram (vg / kg) lub 3E14 vg / kg, jak określono ilościowo za pomocą odwróconej końcowej ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (qPCR) oznaczenia miana produktu leczniczego.
„Terapia genowa w przypadku zaburzeń jednogenowych jest na etapie kształtowania się w swojej ewolucji, a wstępne dane, które widzieliśmy w naszym badaniu dystrofii mięśniowej Duchenne'a, mogą stanowić przykład tego, jak ta modalność może zmienić życie pacjentów”, powiedział Seng Cheng, Starszy wiceprezes i dyrektor naukowy jednostki badawczej ds. Rzadkich chorób Pfizera. „Z niecierpliwością czekamy na wykorzystanie tych początkowych danych i przyspieszenie rozwoju tej modalności terapeutycznej”.
Wstępne wyniki bezpieczeństwa
Wstępne wyniki bezpieczeństwa wskazują, że najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi podejrzewanymi o związek z PF-06939926 są nudności, wymioty, zmniejszony apetyt, zmęczenie i / lub gorączka, które zgłoszono w ciągu kilku dni po podaniu przez 4 z 6 uczestników badania. Nudności i objawy wymiotów były leczone doustnymi lekami przeciwwymiotnymi dla 3 uczestników, ale jeden był hospitalizowany przez 2 dni z powodu dożylnych leków przeciwwymiotnych i płynów zastępczych. We wszystkich przypadkach objawy wymiotów i gorączki ustępowały w ciągu 2 do 5 dni, a inne objawy ustępowały w ciągu 1 do 3 tygodni.
Zgodnie z oczekiwaniami, odpowiedzi immunologiczne wystąpiły u wszystkich uczestników i różniły się specyficznością i wielkością mierzoną przez neutralizację poziomów przeciwciał i odpowiedzi komórek T na wiązanym enzymatycznie miejscu absorbującym układ odpornościowy (ELISPOT). Jednak jeden z 6 uczestników rozwinął szybką odpowiedź przeciwciał z aktywacją układu dopełniacza związaną z ostrym uszkodzeniem nerek, hemolizą i zmniejszoną liczbą płytek krwi. Uczestnik ten został natychmiast przyjęty na oddział intensywnej opieki pediatrycznej i otrzymał przerywaną hemodializę, a także 2 dawki dożylne inhibitora dopełniacza. Został wypisany ze szpitala po 11 dniach, a jego czynność nerek powróciła do normy w ciągu 15 dni. Żaden z pozostałych uczestników terapii nie miał zdarzeń klinicznych związanych z odpornością. Niezależnie od tego, zgodnie z pierwotnym projektem badania, żadni inni uczestnicy nie będą dawkowani do czasu, aż konkretne dodatkowe monitorowanie bezpieczeństwa, zatwierdzone przez zewnętrzny komitet monitorujący dane, nie uzyska wszystkich odpowiednich zatwierdzeń w ośrodkach badań klinicznych.
Wstępne wyniki z drugorzędnych i eksploracyjnych punktów końcowych
Wstępne wyniki z biopsji otwartych mięśni bicepsów wykonanych 2 miesiące po podaniu wykazują wykrywalne sygnały immunofluorescencji mini-dystrofiny ze średnią 38% dodatnich włókien pobranych od uczestników, którzy otrzymali PF-06939926 przy 1E14 vg / kg i średnio 69% dodatnich włókien pobrane od uczestników, którzy otrzymali PF-06939926 przy 3E14 vg / kg.
Stężenia dystrofiny w zdrowych lub „normalnych” mięśniach lub mięśniach bez znanej choroby, znacznie się różnią między próbkami i osobnikami, a obecnie nie istnieje żaden standard branżowy do definiowania „normalnego” zakresu lub progu. Historycznie, stężenie dystrofiny mierzono metodą Western Blot. Jednak ze względu na ograniczenia tej metodologii Pfizer wykorzystał swoje wewnętrzne doświadczenie w kwantyfikacji białek metodą immunopowinowactwa ze spektrometrią mas i opracował zastrzeżony test do pomiaru stężenia dystrofiny z szerokim zakresem dynamiki i małą zmiennością. Korzystając z testu LCMS ocenionego przez FDA, „normalne” stężenia dystrofiny opierały się na połączonych biopsjach mięśni szkieletowych z 20 próbek pediatrycznych, co skutkowało średnim stężeniem tuż poniżej 3000 fmol / mg białka, podczas gdy poziomy w poszczególnych próbkach różniły się od poziomów średnio około 50 do 150%. W trwającym badaniu fazy 1b, stężenia mini-dystrofiny 2 miesiące po podaniu dla wszystkich 6 uczestników badania DMD wykazały zakres 300-1800 fmol / mg białka lub 10-60% „normalnego”. Średni poziom ekspresji mini-dystrofiny wynosił 23,6% dla uczestników, którzy otrzymali PF-06939926 przy 1E14 vg / kg i 29,5% dla tych, którzy otrzymali 3E14 vg / kg.
Chociaż oceny funkcjonalne są uważane za eksploracyjne, z powodu małej liczby planowanych uczestników badania i ryzyka stronniczości w otwartym badaniu, wstępne wyniki Northstar Ambulatory Assessment (NSAA) są dostępne tylko dla 2 uczestników z co najmniej 1 rokiem obserwacji, obaj otrzymali PF-06939926 przy 1E14 vg / kg. Uczestnicy ci, którzy mieli 7 i 8 lat po wejściu do badania z wyjściowymi wynikami NSAA ogółem odpowiednio 24 i 25, wykazali średni wzrost o 4,5 punktu w 12-miesięcznym punkcie czasowym. Podczas gdy wyjściowe wyniki NSAA w historii naturalnej są zmienne, ogólnie wyniki są stabilne lub spadają u pacjentów z DMD w tym samym wieku co u tych uczestników, z tempem progresji związanym z początkowym wiekiem i funkcją (UK NSAA / cTAP; Muntoni i in., PLoS ONE , w prasie).
Ponieważ Pfizer kontynuuje gromadzenie danych z tego trwającego otwartego badania z udziałem chłopców z DMD, jest on również na etapie planowania globalnego, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania fazy 3. Oczekuje się, że badanie rozpocznie się w pierwszej połowie 2020 r. W procesach produkcyjnych na skalę komercyjną z wykorzystaniem wielu bioreaktorów o pojemności 2000 litrów. Przewidywane badanie fazy 3 ma na celu wykorzystanie wiedzy płynącej z trwającego badania fazy 1b w celu poinformowania firmy Pfizer o optymalnej dawce, teście, sposobie podawania, jednoczesnych lekach, wyborze uczestników i monitorowaniu bezpieczeństwa.
„Powstająca dziedzina terapii genowej ma ścisłą współpracę, ponieważ pacjenci, naukowcy, klinicyści, regulatorzy i płatnicy muszą się spotkać, aby podzielić się swoimi doświadczeniami” - powiedziała Debra Miller, dyrektor generalna i założycielka CureDuchenne. „Bez tej współpracy nie osiągnęlibyśmy postępu w zrozumieniu przez naszą społeczność nauki, z której jesteśmy dumni, jest dziś prezentowana”.
Konferencja PPMD Connect to spotkanie, w którym uczestniczą rodziny, opiekunowie, lekarze, badacze, partnerzy przemysłowi i osoby z DMD, aby omówić najnowsze badania i możliwości w badaniach DMD, a także priorytety opieki zdrowotnej wpływające na społeczność DMD.
O PF-06939926
DMD jest spowodowane brakiem dystrofiny, białka, które pomaga utrzymać komórki mięśniowe w stanie nienaruszonym. W przypadku braku dystrofiny komórki mięśniowe ulegają pogorszeniu. PF-06939926 jest badanym kapsydem rekombinowanego wirusa związanego z adenowirusem serotypu 9 (AAV9) niosącego skróconą wersję ludzkiego genu dystrofiny (mini-dystrofiny) pod kontrolą ludzkiego promotora specyficznego dla mięśni. Kapsyd AAV9 wybrano jako mechanizm dostarczania ze względu na jego potencjał celowania w tkankę mięśniową. Pfizer zainicjował wieloośrodkowe, otwarte badanie z randomizacją i wstępną dawką pojedynczej infuzji dożylnej PF-06939926 w 2018 r. W fazie 1b. Celem badania jest ocena bezpieczeństwa i tolerancji tej badanej terapii genowej. Inne cele badania klinicznego obejmują pomiar ekspresji i dystrybucji dystrofiny, a także ocenę siły, jakości i funkcji mięśni.
O dystrofii mięśniowej Duchenne'a
Dystrofia mięśniowa Duchenne'a (DMD) to poważna choroba genetyczna charakteryzująca się postępującą degeneracją mięśni i osłabieniem. Objawy pojawiają się zwykle we wczesnym dzieciństwie w wieku od 3 do 5 lat. Choroba dotyka głównie chłopców. Osłabienie mięśni może rozpocząć się już w wieku 3 lat, najpierw dotykając mięśni bioder, obszaru miednicy, ud i ramion, a później mięśni szkieletowych (dobrowolnych) w ramionach, nogach i tułowiu. Do wczesnych lat młodzieńczych pacjenci zazwyczaj tracą zdolność do chodzenia, a mięśnie serca i układu oddechowego są również dotknięte, co ostatecznie prowadzi do przedwczesnej śmierci. DMD jest najczęstszą postacią dystrofii mięśniowej na świecie z częstością 1 na 3500 do 5000 żywych urodzeń męskich.